Gaethje debutó en la UFC en febrero de 2017, en el evento UFC 218. En aquella ocasión, en su primer combate por la franquicia, contra su compatriota Eddie Álvarez, el luchador sufrió la primera derrota de su carrera. Su segunda pelea también terminó en derrota, lo que podría haber finalizado su contrato con la UFC. Pero Dana White le dio otra oportunidad. Su primera victoria fue contra James Vick, en agosto de 2018, con un increíble nocaut en el primer asalto, que le dio el premio a la performance de la noche.